Računske in simulacijske metode imajo vse večji pomen v sodobni znanosti. Na področju kemije in sorodnih ved so simulacije nepogrešljiv pripomoček za boljše načrtovanje in tolmačenje eksperimentalnih raziskav, saj omogočajo izjemno podroben opis snovi. Kadar je iz različnih razlogov eksperiment težko ali nemogoče izvesti, ga lahko računske metode tudi nadomestijo.
Na Kemijskem inštitutu gojimo dolgo in bogato tradicijo pristopanja k raziskavam s simulacijskimi in statističnimi metodami, s katerimi proučujemo zelo raznolike sisteme, od bioloških molekul in zdravilnih učinkovin do naprednih materialov in katalizatorjev. Uporabljamo široko paleto računskih orodij in pristopov, ki so v rabi v širši znanstveni skupnosti, v delu pa jih razvijamo tudi sami.
Na delavnici Kemijskega inštituta bodo udeleženci spoznali več tehnik molekularnih simulacij in kemijske statistike, njihovo teoretsko osnovo ter programske pakete, ki se pogosto uporabljajo. Na izbranih učnih primerih bodo preizkusili praktično uporabo ter osvojili osnovne veščine modeliranja kemijskih sistemov, interakcij in reaktivnosti.
Delavnica bo potekala tri dni in bo razdeljena na 6 sklopov (vsak dan dva sklopa, po en dopoldne in popoldne) z naslednjo vsebino:
Vsebina
(1) Uporaba molekulske dinamike v biomolekularnih sistemih
- Predstavljen bo teoretični okvir uporabnosti molekulske dinamike pri pojasnjevanju eksperimentalnih podatkov biomolekularnih sistemov.
- Seznanili se bomo z uporabo programa za vizualizacijo molekulskih sistemov VMD ter simulacijskega programa GROMACS. Prikazali bomo osnovni sklop korakov, ki so potrebni za izvedbo simulacije biomolekul v vodnem okolju tako na atomističnem kot grobo-zrnatem nivoju z uporabo Martini polji sil.
- Prikazali bomo uporabo spletnega programa Charmm-gui in programov NAMD ter CHARMM za potrebe simulacij molekularnega transporta skozi celične membrane. Izvedli bomo nekaj osnovnih analiz strukturnih in dinamičnih parametrov sistema.
(2) Modeliranje encimskih reakcij in reakcij v raztopini
- Teoretične osnove modeliranja kemijske reaktivnosti: kvantno kemijske metode, simulacija reakcijske dinamike, metoda empirične valenčne vezi (EVB), računanje proste energije reakcije, kinetika.
- Prikaz in učenje modeliranja preproste kemijske reakcije s kvantno-kemijskim modeliranjem (program Gaussian) ter simulacije reakcijske dinamike in izračuna profila proste energije po metodi EVB (program Q).
- Prikaz modeliranja kompleksne reakcije v aktivnem mestu encima z istimi orodji.
(3) Kvantno kemijsko modeliranje trdne snovi, površin in adsorpcije
- Predstavljene bodo teoretične osnove teorije gostotnega funkcionala (DFT), ki jih bomo uporabili v nadaljnjem poteku.
- Seznanili se bomo z uporabo odprtokodnega programskega okolja ASE (Atomic Simulation Environment), ki se uporablja kot wrapper za enotno pripravljanje vhodnih struktur in parametrov za kvantnokemijske izračune z različnimi programi. Pogledali si bomo, kako uporabimo ASE za gradnjo kristalov, ravnin in molekul. Z ASE bomo zgradili kristal bakra, površino (111) in molekulo benzena.
- Seznanili se bomo z odprtokodnim programom QuantumEspresso za izvajanje kvantnokemijskih izračunov ter programom XCrySden za vizualizacijo struktur. Izračunali bomo velikost osnovne celice bakra, stisljivostni modul bakra, površinsko energijo površine (111) in adsorpcijsko energijo benzena na tej površini.
(4) Večskalne simulacije mehke in biološke snovi
- Predstavili bomo osnove večskalne simulacije mehke in biološke snovi. Vpeljali bomo metodo prilagodljive ločljivosti, ki s sklapljanjem atomističnega in grobozrnatega opisa sistema omogoča izvajanje simulacij na daljših krajevnih in časovnih skalah. Predstavili bomo tudi metodo odprte molekulske dinamike, ki dovoljuje izmenjavo mase, gibalne količine in energije z okolico ter omogoča izvajanje molekularnih simulacij v in izven termodinamskega ravnovesja.
- Seznanili se bomo s simulacijskim paketom ESPResSo++. Predstavili bomo osnovne korake za izvedbo ravnovesnih simulacij preprostih molekularnih sistemov.
- Skupaj bomo izvedli simulacije tekočine Lennard-Jones in večskalno simulacijo sistema tekoče vode. Izvedli bomo tudi analizo strukturnih parametrov simuliranih sistemov.
(5) Kemijska statistika in uporaba nevronskih mrež v kemiji
- Predstavljene bodo teoretične osnove umetnih nevronskih mrež, ki jih bomo uporabili v nadaljevanju sklopa.
- Seznanili se bomo z uporabo programa CPANNatNIC (članek: https://doi.org/10.1186/s13321-017-0218-y) za gradnjo modelov protitočnih umetnih nevronskih mrež in vizualizacijo rezultatov. Predstavljena bo novejša različica programa. Pogledali si bomo kako opisati objekte (molekulske strukture) in pripraviti vhodne podatke za program, zgraditi model iz teh podatkov in kako s pomočjo programa dobiti napovedi in prikazati grupiranje objektov.
- Seznanili se bomo z orodji molekulskega modeliranja, ki so na voljo v programski opremi »Discovery Studio« in »Pipeline Pilot«, s poudarkom na molekulskem sidranju v programu CDOCKER (priprava atomske strukture biomolekularnega sistema, vrednotenje nastavitve za molekulsko sidranje »redocking oz. ligand reproduction«, priprava knjižnic ligandov za molekulsko sidranje ter vizualizacija in analiza rezultatov sidranja).
(6) Uporaba molekulskih simulacij pri načrtovanju zdravilnih učinkovin
- Predstavljene bodo teoretične osnove računanja energetike vezave med biološko aktivno spojino in njeno makromolekulsko tarčo z uporabo metod računske kemije. Najprej bomo obravnavali cenilne funkcije, ki se uporabljajo za analizo rezultatov molekulskega sidranja, nato se bomo posvetili kompleksnejšim metodam ocenjevanja proste energije vezave (npr. LIE, MM-PBSA, FEP, itd.).
- Seznanili se bomo z uporabo programa AMBER, ki med drugim omogoča molekulske simulacije kompleksov med biološko aktivno spojino in njeno tarčo. Spoznali bomo, kako se s tem programom izvajajo simulacije klasične molekulske dinamike na HPC gruči za pridobitev ansambla dosegljivih konformacij kompleksa, ki ga potrebujemo za izračun proste energije vezave.
- Seznanili se bomo z orodji za analizo rezultatov molekulske dinamike, predvsem s tistimi, ki jih uporabljamo za izračun proste energije vezave. Na izbranem primeru bomo pokazali, kako lahko uporabimo te rezultate za nadaljnjo optimizacijo afinitete vezave spojin.
Potek delavnice
Delavnica bo potekala preko sistema za spletno komunikacijo (predvidoma Zoom ali Webex), v treh zaporednih dneh (19.-21. oktober 2021) s predvidoma po eno dopoldansko in eno popoldansko sejo vsak dan.
Udeleženci
Delavnica je namenjena raziskovalcem, študentom in ostalim udeležencem, ki jih zanima uporaba računskih, simulacijskih in statističnih metod ter metod umetne inteligence za obravnavo kemijskih sistemov oz. za študije na področju kemije in sorodnih ved.
Število prijav je omejeno na 35.
Zaželena predznanja
- Osnovno poznavanje okolja Linux in terminalskega upravljanja računalnika.
- Poznavanje osnov delovanja HPC sistemov.
- Poznavanje uporabe SSH (za dostop do programa in prenos datotek na računalniško gručo).
Udeležencem, ki nimajo izkušenj z okoljem Linux oz. delom z oddaljenimi HPC sistemi, priporočamo udeležbo na naslednjih spletnih delavnicah:
- Osnove Linuxa za HPC, 14. oktober 2021 (delavnica bo potekala v angleškem jeziku) in
- Osnove superračunalništva, 6. in 7. oktober 2021.
Pridobljena znanja
Po končanem tečaju bodo udeleženci:
- poznali teoretične osnove molekularne dinamike kot osnovnega orodja pri modeliranju biomolekularnih sistemov;
- poznali teoretične osnove teorije gostotnega funkcionala in drugih kvantno kemijskih računskih tehnik;
- poznali teoretične osnove večskalnih simulacij;
- poznali teoretične osnove in osnovne algoritme umetnih nevronskih mrež;
- usposobljeni za konstruiranje virtualnih modelov (atomističnih in grobo-zrnatih) biomolekularnih sistemov na podlagi znanih 3D struktur;
- znali uporabiti osnovna orodja za izvajanje simulacij molekularne dinamike in njihovo analizo;
- poznali osnove modeliranja kemijskih reakcij ter izračunov profilov proste energije reakcij z uporabo metode EVB;
- razumeli postopek simulacije kemijskih reakcij v kompleksni encimski okolici ter izračuna njihovih termodinamskih in kinetičnih parametrov;
- znali uporabiti programska paketa Gaussian in Q za enostavne primere reakcije
- znali graditi kristale, ravnine in izolirane molekule;
- znali uporabiti določena orodja za izvedbo kvantnokemijskih izračunov na teh strukturah;
- znali uporabiti simulacijski paket ESPResSo++;
- znali pripraviti vhodne datoteke s svojimi podatki in zgraditi model protitočne umetne nevronske mreže s programom CPANNatNIC;
- znali uporabiti določena orodja za pripravo knjižnic ligandov in makromolekulskih tarč, ki jih nudita Discovery Studio in Pipeline Pilot;
- razumeli teoretično ozadje metod za računanje energetike vezave med biološko aktivno spojino in njeno makromolekulsko tarčo;
- znali s pomočjo programa AMBER obravnavati kompleks med ligandom in makromolekulo (proteinom) ter izvesti simulacijo klasične molekulske dinamike na HPC gruči;
- znali izračunati tako celotno prosto energijo vezave kot njene posamezne prispevke ter te rezultate uporabiti za nadaljnjo optimizacijo afinitete vezave spojin na obravnavano biološko tarčo.
